Как создают лекарства: разбираем исследования и регистрацию на примере препарата Ингавирин

Чтобы лекарственный препарат попал в продажу, он должен пройти непростую процедуру регистрации. В Российской Федерации получать лицензию Минздрава должны все новые и воспроизведенные лекарственные средства, а также те, что изменили форму выпуска или дозировку. Как выглядит путь лекарства из пробирки на аптечную полку, разберем на примере продукта фармкомпании «Валента Фарм».

Процедура регистрации — сложный, долгий и дорогостоящий процесс. Доклинические и клинические исследования могут длиться десятилетия, а расходы фармацевтических компаний на R&D достигают $12 млрд. Например, именно столько в 2019 году потратила на исследования Roсhe.

На что уходят такие огромные средства? Поиск инноваций всегда сопряжен с высоким уровнем неопределенности и риском. Препарат должен пройти многочисленные испытания, подтвердить свою эффективность и безопасность. При этом из 10 тысяч химических соединений, потенциально способных стать лекарством, только одна тысяча доходит до стадии исследования на животных, а из этой тысячи только десять молекул окажутся пригодными для тестирования на людях. В качестве нового препарата и вовсе будет зарегистрировано только одно соединение. Одно из 10 тысяч — остальные окажутся неэффективными или опасными для здоровья.

Как регистрируют препарат

Рассмотрим, как проходит регистрация лекарств в РФ на примере препарата Ингавирин, которые создала компания «Валента Фарм». Его изучают с 1997 года, и за более чем двадцатилетнюю историю он зарекомендовал себя как эффективное и безопасное противовирусное средство. Препарат назначается для лечения и профилактики гриппа типа А и B и других ОРВИ.

Создание нового лекарства начинается с поиска биологической мишени. Ученые решают, на что будет воздействовать выбранное средство. Например, некоторые противовирусные препараты влияют непосредственно на сам вирус, другие работают с иммунной системой. Молекула имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты, являющаяся действующим веществом препарата Ингавирин, возвращает чувствительность рецепторов к эндогенному интерферону и активирует защитные функции организма.

Создание молекулы, которая будет работать против вирусов – только начальный этап разработки лекарства. Далее нужно убедиться, что активное вещество действует не только в пробирке, но и на живых организмах. Для этого проводятся исследования на лабораторных животных. После того как препарат прошел и эту стадию, ученые переходят к испытаниям на людях. Это клинические исследования – и без них ни одно лекарственное средство не допускается на фармацевтический рынок.

Какие клинические исследования проходит препарат

В России процесс регистрации лекарств регламентируется Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Согласно этому документу, лекарство должно подтвердить свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях. Если препарат не пройдет испытания, он не будет зарегистрирован, не станет использоваться для лечения в больницах и не попадет в аптеки.

Все клинические исследования проводятся в несколько этапов:

• I фаза. Препарат тестируется на небольшой группе добровольцев — как правило, это 20-30 человек. В первой фазе участвуют здоровые добровольцы. На этом этапе важно выяснить, как лекарство воздействует на организм и не вызывает ли нежелательных побочных реакций.
• II фаза. В исследовании участвуют реальные пациенты. Препарат изучается на большем количестве человек — от 100 до 300. Например, в случае с Ингавирином это были люди, больные гриппом или другими острыми респираторными вирусными инфекциями. На этом этапе нужно подобрать оптимальную дозировку и понять, действительно ли препарат справляется с поставленной задачей.
• III фаза. Препарат тестируется на обширной группе пациентов — от 300 добровольцев. Теперь нужно доказать, что лекарство действительно работает на пациентах разного возраста, с различной сопутствующей патологией и не вызывает серьезных побочных реакций, которые могли бы стать поводом для прекращения исследований.
• IV фаза. Проводится после регистрации препарата. На этом этапе исследователи выявляют отличия нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе, сравнивают его эффективность по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке, а также выявляют ранее неизвестные побочные эффекты лекарственного средства и факторы риска. В результате безопасность и эффективность лекарства может периодически пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.

После прохождения третьей фазы лекарственный препарат получает регистрационный номер. Но преодолеть клинические испытания удается не всем: нередко именно на этом этапе выясняется, что тестируемая молекула не соответствует требованиям эффективности и безопасности.

Противовирусный препарат Ингавирин, представленный в качестве примера, прошел необходимые клинические исследования и в 2008 году получил регистрационное удостоверение Минздрава РФ.

На сегодняшний день препарат прошел уже 10 клинических исследований с участием более 1800 пациентов (из них 680 пациентов детского возраста старше 3 лет).

Клинические исследования в детской популяции были включены в метаанализ эффективности препарата Ингавирин.

Объединение результатов отдельных исследований с помощью метаанализа позволяет сильно увеличить общий объем наблюдений и статистическую мощность анализа, что увеличивает точность оценки эффекта лечения. Если научные гипотезы, доказанные в каждом исследовании по отдельности, будут доказаны вновь на массиве объединенных данных, то препарату присваивается максимальная степень доказательности — уровень 1.

Метаанализ показал, что в ходе терапии гриппа и других ОРВИ с вероятностью 95% шанс выздороветь при приёме Ингавирин больше в 1,58 раз, чем в группе плацебо, что еще раз подтверждает эффективность препарата.

В 2019 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла его в перечень международной системы классификации лекарственных средств и присвоила код АТХ — J05AX21.

Памятка пациенту

Чтобы узнать, есть ли подтвержденные доказательства эффективности и безопасности препарата, нужно:

• Изучить данные по клиническим и доклиническим исследованиям. Важно, чтобы испытания соответствовали международным стандартам Надлежащей клинической практики (GMP), а также локальным нормативам — в России это Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.

• Оценить, как именно проводились исследования. «Золотым стандартом» в доказательной медицине считаются двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования. Чем больше таких испытаний прошел препарат, тем выше его репутация в научной среде. Например, у продукта компании «Валента Фарм» из десяти клинических испытаний пять относятся к двойным слепым плацебо-контролируемым РКИ. Данные трех исследований объединены в метаанализ, находящийся в открытом доступе.

• Узнать результаты клинических исследований, посвященных препарату. Стоит ориентироваться на последние метаанализы и системные обзоры. Если таких нет, изучить отдельные клинические испытания.

С 2019 года все этапы регистрации новых лекарств находятся в открытом доступе.